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痔痛宁气雾剂治疗血栓外痔与炎性外痔的疗效观察

血栓外痔与炎性外痔是临床肛门病中的常见病和多发病，我们根据中医辨证论治的理论，对血栓外痔和炎性外痔引起的疼痛、水肿，选用痔痛宁气雾剂治疗取得较好的疗效，现报导如下

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痔痛宁气雾剂 治疗肛门瘙痒症的临床观察

肛门瘙痒症为临床常见的一种局限性皮肤瘙痒症，由于其发病率高，瘙痒剧烈，不易治愈，严重影响休息和睡眠，因此临床治疗中需要一种疗效迅速,治愈率高，使用方便的外用药。1990年以来我们采用痔痛宁气雾剂与马应龙麝香痔疮膏对照治疗肛门瘙痒症，取得了满意的疗效。

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制药工艺用水的生产工艺技术

摘要:制药工艺用水是药品生产工艺中使用的水,其中包括饮用水、纯化水(即去离子水、蒸福水和注射用水）。 关键词:制药工艺用水:生产:工艺技术 1药用纯化水的制备 纯化水为采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法或其他适宜的方法制得药用的水,无任何附加剂。 1.1 纯化水的制备工艺。目前在制药企业生产中主要有以下四种纯化水制备工艺流程。 1.1.1 预处理工序第一道是投加絮凝剂，以促使水中胶体状微粒凝聚,可去除水中部分铁、锰、氟和有机物。投加的絮凝剂的常用种类有ST高效絮凝剂、聚合氯化铝，有时再添加聚丙烯酸胺以增强凝聚效果。 1.1.2地表水除浊剂 此流程适用于浊度<30的河水与普通自来水，通过处理一般可使清水浊度<1。 1.1.3原水同时除浊、除有机物及余氯。如原水中有机物（COD）、余氯含量高，则采用以下流程： 其中，多介质过滤器主要去除水中悬浮物、机械杂质，降低出水浊度，以满足后退深度净水、脱盐系统的进水水质指标。活性炭过滤器采用粒状活性炭作滤料来吸附有机物、余氯、胶体，降低色度、浊度，保证后道系统的正常运行。精密过滤器其过滤精度有1Pm、5Pm、10Pm等，是一种效率高、阻力小的深层过滤方式，可用于膜分离系统的保安过滤器。 1.2纯化水的设备及其原理 1.2.1离子交换柱。产水量:5mol以下常用有机玻璃制造，其柱高与柱径之比为5:10；产水量较大时,材质多为钢材胶或复合玻璃钢的有机玻璃,其高径比为2:5。树脂层高度约占圆筒高度的60%。上排污口工作期用以排空气，在再生和反洗时用以排污。下排污口在工作前用以通入压缩空气使树脂松动，正洗时用以排污。阳、阴离子交换柱的运行操作，可分四个步骤:制水、反洗、再生、正洗。 1.2.2电渗析器。是在外加直流电场作用下,利用离子交换膜对溶液中离子的选择透过性，使溶液中阴阳离子发生离子迁移，分别通过阴、阳离子交换膜而达到除盐或浓缩目的。电渗析器由阴、阳离子交换膜、隔板、极板、压紧装置等部件组成。离子交换膜可分为均相膜半均相膜、导相膜3种。纯水用膜都用导相膜，它是将离子交换树脂粉末与尼龙网在一起热压,将其固定在聚乙烯膜上，膜厚一般5mm，阳膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型,阴膜是聚乙烯苯乙烯季铁型,阳膜只允许通过阳离子，阴膜只允许通过阴离子。 1.2.3反渗透法。反渗透法实际是将水通过半透膜去除杂质，从而得到纯净的水。因为通常的渗透概念是指一种浓溶液向一种稀溶液的自然渗透,但在这里是讲靠外界压力使原水中的水透过膜，而杂质被膜阻挡下来,原水中的杂质浓度将越来越高，故称做反渗透。反渗透装置与一般微孔膜过滤装置的结构完全一样,但需要较高的压力(一般在2.5-7MPa),所以结构强度要求高。水透过率较低，故一般反渗透装置中单位体积的膜面积要大。 2注射用水的制备 注射用水可用蒸馏水机或反渗透法制备，注射用水的纯度与纯化水相类似,但其主要区别是注射用水中不含微生物和热原物。 2.1注射用水制备工艺流程。 流程I是以纯水为进料用水用蒸馏法制备蒸馏水作为注射用水，为各国药典所收载，是国外最常用的注射用水制备方法。蒸馏法能有效地除去水中细菌、热原和其他绝大部分有机物质，我国目前正在用多效蒸馏水机代替原来的塔式单效蒸馏水机，大大地降低蒸汽和冷却水消耗，质量符合GMP要求,并且方法简单易行、可靠,各项指标均符合我国药典规定。 流程II是20世纪70年代发展起来的新技术，系用反渗透加上离子交换法制成高纯水，再用超滤装置去除热原,经紫外线杀菌，最终经微孔滤膜滤除微粒而制得注射用水。此流程的操作费用较低，但受膜技术水平的影响,我国尚未广泛用于针剂配液，可用于针剂洗瓶或动物注射剂。美国药典[19版]已收载反渗透制备注射用水方法。 2.2注射用水设备。蒸馏水机可分为多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机两大类，其中多效蒸馏水机又可分为列管式、盘管式和板式3种类型。板式现尚未广泛使用。 2.2.1列管式多效蒸馏水机。列管式多效蒸馏水机是采用列管式的多效蒸发制取蒸馏水的设备。多效蒸馏水机的效数多为3-5效,5效以上时蒸汽耗量降低不明显。 2.2.2塔式多效蒸馏水器。此种蒸发器属于蛇管降膜蒸发器，又称盘管式多效蒸馏水器。蒸发传热面是蛇管结构,蛇管上方设有进料水分布器，将料水均匀地分布到蛇管的外表面，吸收热量后，部分蒸发,二次蒸汽经除沫器分出雾滴后，由导管送入有效,作为该效的热源；未蒸发的水由底部节流孔流人下一效的分布器，继续蒸发。这种蒸馏水机具有传热系数大、安装不需支架、操作稳定等优点。 2.2.3气压式蒸馏水机。气压式蒸馏水机是将已达饮用水标准的原水进行处理，原水自进水管经预加热器后由泵打入蒸发冷凝器的管内,受热蒸发。 2.2.4超滤。超滤是种选择性的膜分离过程 ,其过滤介质被称为超滤膜，一般由高分子聚合而成。超滤膜的孔径大约为2-54Pm,介于微孔滤膜和反渗透膜的孔径之间，能够有效地去除源水中的杂质,如胶体大分子、致热原等杂质微粒。超滤系统的过滤过程采用切向相对运动技术，即错流技术(又称十字流)，使滤波在滤膜表面切向流过时完成过滤，大大降低了滤膜失效的速度，同时又便于反冲清洗,能够较大地延长滤膜的使用寿命,并有相当的再生性和连续可操作性。这些特点都表明，超滤技术应用于水过滤工艺是相当有效的。与反渗透技术不同，它不是靠渗透而是靠机械法进行分离的，超滤膜可以使盐和其他电解质通过，而胶体和分子量较大的的物质被滤出。超滤膜的清洗:超滤膜经过较长时间的运行后，膜表面会逐渐形成污染物和凝胶质沉淀，在水压的作用下被压紧呈致密状，从而使装置的运行阻力增大，膜的透水能力降低，常需要用特殊的化学处理法对膜表面进行冲洗处理。冲洗处理有物理法和化学法。物理法主要是对膜表面进行强力冲洗和反洗法。只有在物理清洗不能满足需要的情况下才能使用化学处理法。化学法按其作用性质不同分为酸性清洗碱性清洗氧化还原清洗和生物酶清洗。其中,酸性清洗多采用0.1mol / L草酸溶液或0.1mol / L盐酸溶液；碱性清洗主要采用0.1%-0.5%的NaoH水溶液。氧化还原清洗主要是除去有机污染,采用1%-1.5%的H2O和0.5%-1%Nacl；生物酶清洗主要用于除去油脂和蛋白质，采用胰蛋白酶和胃蛋白酶作为清洗剂。超滤系统应注意的事项主要有:滤膜材料对消毒剂的适应性；膜的完好性；由微粒及微生物引起的污染；筒式过滤器对污染物的滞留以及密封完好性。 参考文献 [1]林海.制药业工艺用水浅析（J）.重庆中草药研究，1999(2). [2]翁柳静.对制药用水系统设计的优化与改进[D].天津:天津大学,2004.

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片剂生产工艺技术、流程及洁净区域划分

　　摘 要：本文主要对片剂的生产工艺、流程及洁净区域划分技术进行分析。 　　关键词：片剂生产;流程;洁净区域 　　1 片剂概述 　　片剂系指药材提取物、药材提取物加药材细粉成药材细粉与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的制剂，有㓎膏片、半㓎膏片和全粉片。片剂可用压制或模制的方法制成含药物的固体制剂，用稀释剂，也可不用。从19世纪后，片剂已广泛使用并一直受到欢迎。 　　尽管片剂生产的基本操作方法一直保持相同，然而片剂制造工艺以得到很大提高。一直在不停地努力以进一步弄清粉粒的物理特性及口服后影响剂型生物利用度的因素。设备一直在不断提高，如压片速度和压片的均一性方面。 　　尽管片剂形状常不一样，可以是圆形、椭圆形、长方形、圆柱形或三角形。根据所含药物的剂量和可能的服用方法，片剂的大小和重量的差别很大。根据片剂的压制还是模制的，可以分为两大类。压制片常采用大规模生产方式，而模制片常是小规模的。由于模型片生产量比较低，制造时还需要干燥或无菌条件，这种片剂已逐渐由其他生产方法或剂型来代替，所以现在少见。 　　1.1片剂的特点。片剂有许多优点，如：⑴剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照处方的规定，含量差异较小，病人按片服用剂量准确;药片厂又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性;⑵质量稳定，片剂在一般的运输储存过程中不会破损或变形，使药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小;⑶服用方便。片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便;片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖;⑷便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别;⑸成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。 　　但片剂也有不少缺点，如⑴儿童和昏迷病人不宜吞服;⑵制备储存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不宜崩解或不宜溶出;⑶含挥发性成份的片剂储存较久含量下降。 　　1.2片剂的质量要求。优良的片剂一般要求：⑴含量准确，重量差异小;⑵硬度和崩解度要适当;⑶色泽均匀，光亮美观;⑷在规定时间内不变质;⑸溶出速率和生物利用度符合要求;⑹符合卫生学检查要求。这些要求包括对具体品种的特殊要求，在药典和部颁药品标准中有明确的规定，从而保证用药质量。 　　2片剂生产工艺技术与流程 　　一种片剂的性质受处方和制法的影响，而这两因素之间有很大的相似性。一个适宜的处方能制得满意的片剂，因此必须按照需要、有利条件、制法及所用的设备来设计。制备片剂的主要单元操作是粉碎、过筛、称量、混合(固体-固体、固体-液体)、制粒、干燥及压片、包衣和包装等。其制备方法可归纳为湿颗粒法、干法制粒法及直接压片法等。由于制备过程包括粉碎、过筛及压片等，所以在生产环境内需要控制温度和湿度，对有些产品必须控制在低温水平，而且应注意在粉碎过程中物料之间的交叉污染。 　　2.1粉碎与过筛 　　2.1.1粉碎。粉碎主要是借机械力将大块固体物质碎成适用程度的操作过程。 　　医药工业上也可借助其他方法将固体药物碎至微粉的程度。 　　2.1.2过筛。⑴过筛。药物粉碎后，粉末有粗有细，相差悬殊，为了适应要求，使粗粉与细粉分离的操作过程叫做过筛，而这种网孔性工具称为筛或萝。⑵药筛种类。药筛是指按药典规定，全国统一用于药剂生产的筛，或称标准筛。在实际生产中，除某些科研外，也常使用工业用筛。这类筛的选用，应与药筛标准相近，且不影响药剂质量。药筛的性能、标准主要决定于筛网。按制筛的方法不同可分为编制筛与冲制筛两种。编制筛筛网为铜丝、铁丝、不锈钢丝、尼龙丝、绢丝编织而成，个别也有采用马鬃或竹丝编织的。编织筛在使用时筛线易于移位，故常将金属筛线交叉处压扁固定。冲制筛系在在金属板上冲压出圆形或多角形的筛孔而制成的，这种筛坚固耐用，孔径不易变动，但筛孔不能很细，多用于高速粉碎过筛联动的机械上。细粉一般使用编织筛或空气离析等方法筛选。 　　2.2配料、混合。在片剂生产过程中，主药粉与赋形剂根据处方分别称取后必须经过几次混合，以保证片剂质量。片剂的含量差异、崩解时限及硬度变化以及含量偏析分离现象，多由于混合不当引起的。主药粉与赋形剂并不是一次全部混合均匀的，首先加入适量的稀释剂进行干混，而后再加入曲合剂和润湿剂进行湿混，以制成松软适度的软材。 　　2.3制检。除某些结晶性药物或可供直接压片的药粉外，一般粉木状药物均需事先制成颗粒才能进行压片。这是由于:①粉末之间的空隙存在着一定量的空气，当冲头加压时.粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，这样，当压力移去时，片剂内部空气膨胀以致片剂松裂;②有些药物的细粉较疏松，容易聚积，流动性差，不能由饲料斗顺利流入模孔中因而影响偏重,使片剂含量不准:③处方中如有几种原辅料粉末，密度差异比较大，这在压片过程中，由于压片机的振动会使重者下沉，轻者上浮.产生分层现象，以致使含量不准;④在压片过程中形成的气流容易使细粉飞扬，黏性的细粉易粘附于冲头表面往往造成黏冲现象。因此必须按照药物的不同性质、设备条件和气候等情况合理地选择辅料制成一定粗细松紧的颗粒来克服。 　　2.4干燥。干燥是利用热能除去含湿的固体物质或膏状物中所含的水分或其他溶剂，获得干燥物品的工艺操作。在药剂生产中，新鲜药材除水，原辅料除湿，水剂、片剂、颗粒(冲剂)等制备过程中均用到干燥。 　　在适当范围内，提高空气的湿度，可使物料表面的温度也相应提高，会加快蒸发速度，有利于干燥。但应根据物料的性质选择适宜的干燥温度，以防止某些热敏性成分被破坏。 　　空气的相对湿度越低，干燥速率越大。降低有限空间相对湿度可提高干燥效率。实际生产中常采用生石灰、硅胶等吸湿剂吸除空间水蒸气，或采用排风、鼓风装置等更新空间气流。 　　空气的流速越大，干燥速率越快。但空气的流速对降速干燥阶段几乎无影响。这是因为提高空气的流速，可以减小气膜厚度，降低表面汽化的阻力，从而提高等速阶段的干燥速率。而空气流速对内部扩散无影响，故与降速阶段的干燥速率无关。 　　3片剂生产洁净区域划分 　　片剂车间按其工艺流程可分为“控制区”和“一般生产区”。其中“控制区”包括粉碎配料、混合、制板压件、包衣、分装等生产区域，其他的生产区域则属于“一般生产区”，凡进入“控制区”的空气应经过初、中双效过滤器除尘。按照GMP的要求,“控制区”的洁净度要求不大于300000级。 　　参考文献 　　[1]田英娜，赵同双，孙建勋.药物口服固体制剂制粒工艺风险的FMEA分析[C].2012年中国药学会药事管理专业委员会年会暨“十二五”医药科学发展学术研讨会论文集(下册),2012. 　　[2]赵宇，彭晓霞.口服制剂中掩盖异味的常用方法[J].甘肃科技纵横，2007(1).

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吗多明气雾剂缓解心绞痛及血液动力学观察

　　吗多明(吗啉代斯酮亚胺，吗导敏，Molisidomine)是一种亚胺类血管扩张剂，内服治疗心绞痛和心力衰竭有较多报道，采用气雾剂缓解心绞痛发作尚未见报道，本文旨在验证疗效及探讨机理。 　　对象与方法 　　1.1对象 　　自1995年2月至6月，本院住院患者，依据国际心脏病学会和协会及WHO的缺血性心脏病的命名及诊断标准选择稳定劳力型心绞痛40例，恶化劳力型心绞痛20例，混合型心绞痛13例，共73例，随机分为两组：吗多明组39例，年龄57±10(39-69)岁，合并陈旧性心肌梗塞21例。易顺脉组34例，年龄58±9(37-72)岁，合并陈旧性心肌梗塞17例。两组中有23例冠状动脉造影均至少有一只血管管腔内径狭窄≥50%，其中3例单支病变，6例双支及14例三支病变。 　　另选择21例冠心病患者进行左室和冠状动脉造影，左室舒张期末压(LVEDP)≥16mmHg作为观察血液动力学改变的对象，同样随机分为吗多明组(12例)和易顺脉组(9例)。两组年龄分别为53±10(38-69)岁和51±13(33-67岁)，两组合并陈旧性心肌梗塞分别为9例和6例。 　　1.2观察方法 　　1.2.1试验药，吗多明气雾剂，对照药，易顺脉气雾剂(消心痛，德国马赫大药厂产品)。 　　1.2.2观察期，所有患者内服的抗心绞痛药物不做改变。心绞痛发作时，立即测心率、血压，并描记心电图按随机分组分别使用吗多明气雾剂，剂量1.0-1.4mg或易顺脉气雾剂剂量1.25至2.5mg。症状缓解后重复测心率、血压和描记心电图，若喷药后10分钟症状未缓解，立即舌下含服硝酸甘油或心痛定，或给予止痛剂。 　　1.2.3血液动力学的测定，经股动脉刺送入6F或7Fpigtail导管至左心室测压，LVEDP≥16mmHg者，依据随机分组编号分别使用吗多明、易顺脉气雾剂，剂量同前，分别于喷药前，喷药后2、5/7和10分钟分别描记左室压力曲线。 　　1.3缓解心绞痛的药物疗效评定 　　本组依据用药后心绞痛改善的程度分为： 　　显效：症状完全缓解;有效：症状显著缓解，无需再给第二种药物;无效：症状缓解不明显，需要用其他抗心绞痛措施。 　　1.4统计方法 　　用药前后同一指标变化采用重复测定资料方差分析，组间差别分别采用t检验和方差分析。 　　结果 　　2.1症状疗效及S-T段移位的变化 　　吗多明气雾剂最快起效时间70秒，易顺脉气雾剂为55秒，两组缓解心绞痛发作及S-T段移位恢复情况比较，各项指标两组间无明显差异(P>0.05)。 　　2.2心率和血压变化 　　心绞痛发作时及用药症状缓解后的心率，吗多明组分别为75±10和73±11次/分，易顺脉组分别为78±19和75±9次/分。心率在症状发作时和用药后，以及两组间均无显著性差异(P>0.05)。症状发作时及用药后血压，吗多明组分别为130±20/79±10及126±19/77±11mmHg，易顺脉组分别为132±20/79±8及125±16/76±13mmHg。其差异仅同组症状发作时与用药后的收缩期血压比较有显著性差异(P<0.05)。心率血压乘积(HR×SBP-2)，症状发作时与用药后，吗多明组分别为97.50±22及91.98±24有显著差异(P<0.05)，易顺脉组分别为102.96±31及93.75±22有显著差异(P<0.05)。 　　2.3左室压力变化 　　吗多明组用药后心率、左室收缩压(LVSP)和LVEDP的变化与易顺脉组比较，两组患者的心率用药前后及组间比较无显著差异(P>0.05)。患者的LVSP用药前两组比较无显著差别(P>0.05)。吗多明用药后5分钟降低10.5mmHg(P>0.05)而易顺脉组降低9.5mmHg，与用药前比较，压力下降有显著性差异(P<0.05及0.01)，与用药前比较压力降低最大幅度，吗多明组6.6mmHg而易顺脉13.4mmHg，易顺脉组压力降低幅度明显大于吗多明组(P<0.05)。 　　2.4副作用 　　吗多明组和易顺脉组分别有2例和4例主诉轻度头晕，但很快消失，易顺脉组1例自诉喷药后3分钟伴轻度头痛，无其他副作用。 　　讨论 　　吗多明为非硝酸酯类血管扩张剂，本组使用气雾剂的剂量，缓解心绞痛的起效时间，有效率及心电图的改善情况与易顺脉接近。吗多明用药后，与心绞痛发作时比较，血压轻度下降，但仍在正常水平。引起血压下降，可能由于药物扩张阻力小动脉和症状缓解后交感神经活动亢进有所减弱共同的影响。 　　吗多明缓解心绞痛机理，公认与硝酸酯相似，它的主要作用是通过强效扩张静脉血管，减轻左室前负荷，降低心肌氧耗量，同时也有扩张狭窄的冠状动脉和侧支血管的作用。本组用吗多明后LVEDP下降，心肌氧耗量减少，与易顺脉是一致的，也支持上述观点。但细胞机理有不同，硝酸酯解离为无机硝酸盐过程，需疏基(SH)参与，形成一氧化碳(NO)，激活细胞内鸟苷酸环化酶，使环鸟甘酸单磷酸(CGMP)增加，从而降低包浆钙离子，则平滑肌松弛;而吗多明的代谢物(R-NNO)解离成NO时，无需SH基。有作者认为，硝酸酯产生耐药性机理之一是SH基的消耗，所以两药无交叉耐药现象。患者对硝酸酯有耐药时，可试用吗多明，吗多明药效时间长，可达6-7小时，因此本药在缓解症状后，尚可较长时间预防再发;而易顺脉药效时间较短，仅30-60分钟。虽然吗多明每降低LVEDP的幅度逊於易顺脉，但在慢性左心功能不全，长期易顺脉已产生耐药性者，也可与本药合并使用。 　　综上所述，吗多明气雾剂临床疗效肯定，起效作用快，药效持续时间长，不良反应少，症状轻，不产生耐药性，期使用安全。

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2020

关于吗多明无致癌风险的论述

摘要：吗多明可用于慢性和急性心力衰竭的治疗，可以预防心肌梗死。目前，国外有文献报道，吗多明具有致癌作用，通过研究表明是吗多明的代谢产物morpholine（吗啉）有致癌性。因此，在使用吗多明作为原料进行制剂生产时需严格控制杂质吗啉的含量，且选择舌下含服或吸入给药的方式避免吗啉的生成。 关键词：吗多明、吗啉、致癌性 吗多明又名脉导敏，吗导敏，脉心导敏，吗酮胺。化学名:N-(乙氧羰基) -3-(4-吗啉基)斯德酮亚胺，分子式:C9H14O4N4。属于亚胺类化合物，为钙拮抗药。本品目前已在中国、奥地利、比利时、法国、德国、意大利、西班牙、瑞士、日本等国获准生产。 一、吗多明的作用 吗多明直接扩张容量血管平滑肌，特别是静脉和小静脉血管平滑肌，使血压轻度下降，减少回心血量和心排血量，降低心脏的前负荷，使左心室的充盈压及左心室舒张末压下降,心室壁肌张力降低,心肌耗氧量减少。吗多明也扩张冠状动脉和小动脉，轻度降低心脏的后负荷，降低肺动脉压，对收缩压的降低比舒张压更为显著，增加冠脉血流量，改善心内膜下层心肌的供血，促进侧枝循环，动物实验也证实能缩小实验性心肌梗死的区域。 二、吗多明的临床应用 吗多明可用于慢性和急性心力衰竭的治疗。据1985年Larbig等报道，吗多明治疗慢性心力衰竭,采用1天4次，每次4mg的疗法，则能减少肺动脉、肺毛细血管栓塞，调整心房血压及心脏输出压。而对整个系统血压没有变化。据Reifart等报道，由于心肌梗死而引起的急性左心衰竭，用吗多明治疗已显示出有益的血流动力学效果，可使肺动脉、心舒张压适度降低,从而缓解病情发作。据1993年Gryglewaki等[1]报道，吗多明分子式为C9H14O4N4，结构中有多个NO基团，现代药理证明N0基团具有多种生理活性如扩张冠状血管使神经兴奋以及抗某些疾病等。所以吗多明是一优秀NO基团供应药物。能治疗心肌缺血，提高心肌保护能力。可作为治疗急、慢性心力衰竭的药物。 据波兰学者Giedrojc 等[2]报道，吗多明是一个血冠扩张药物,特别是专属性的内皮衍化松驰因子(EDRF)。吗多明在试验动物中呈现良好的预防血栓效果，与其它各类药物相比，吗多明属佼佼者。据印度学者Dikshit等[3]报道，吗多明对肺部血栓的治疗在实验动物中得到较好效果。马丁代尔大药典也把吗多明作为预防心肌梗死的药物。 三、吗多明致癌性研究 目前，国外有文献报道，吗多明具有致癌作用，其主要依据是吗多明通过口服给药，经肝脏代谢后，其代谢产物为morpholine（吗啉），此化合物具有致癌性。对此，国外针对吗啉的致癌及毒性进行了相关的研究试验。试验数据显示，当啮齿动物-小鼠口服2560mg/kg吗啉时可产生致癌性，引发支气管癌，肝癌（具体数据见下附表1）。而吗多明这一物质并不具有致癌性，只有通过口服给药后，经肝脏作用产生代谢产物——吗啉，并达到一定量的吗啉时，方能产生致癌作用。因此，在吗多明的原料研发时，为降低其致癌风险，对其杂质吗啉有严格的规定，即吗啉杂质不得超过0.01%。在制剂研发时，为进一步降低该产品的致癌风险，其给药途径采用直接进入血循环、不经肝脏代谢的方式进行给药，如通过肛门给药、呼吸道给药或粘膜给药。这些给药途径不会经肝脏作用产生代谢物，使吗多明的致癌风险得到了消除。目前市场上常用的吗多明制剂有吗多明片、吗多明气雾剂等。 吗多明气雾剂的规格为1%，每瓶重量14g，每瓶200揿，内含吗多明140mg（0.7mg/揿）。其有效成分吗多明通过呼吸道给药，由肺泡吸收，直接进入血液循环，不经肝脏代谢，直接通过肾脏排泄，不产生代谢产物吗啉。因此，吗多明气雾剂并无致癌风险，可广泛应用于心绞痛的预防与治疗，尤其在预防心绞痛发作上可有效降低心绞痛的发作次数，为心绞痛患者带来平安和福音。 附表1 吗啉的毒性作用试验数据 毒性作用试验数据 编号 毒性类型 测试方法 测试对象 使用剂量 毒性作用 1 急性毒性 口服 啮齿动物-大鼠 1450 mg/kg 详细的毒副作用没有报告以外的其他致死剂量值 2 急性毒性 吸入 啮齿动物- 大鼠 8000 ppm/8H 详细的毒副作用没有报告以外的其他致死剂量值 3 急性毒性 口服 啮齿动物- 小鼠 525 mg/kg 1.行为毒性——睡眠 2.行为毒性——嗜睡 4 急性毒性 吸入 啮齿动物- 小鼠 1320 mg/m3/2H 1.眼毒性——流泪 2.行为毒性——共济失调 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——黄萎病 5 多次剂量 口服 啮齿动物- 大鼠 24 mg/kg/30D-I 1.胃肠道毒性——坏死 2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾，输尿管，膀胱（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死） 3.慢性病相关毒性——死亡 6 多次剂量 吸入 啮齿动物- 大鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.血管毒性——自主神经调节降低 2.血液毒性——白细胞数量变化 7 多次剂量 口服 啮齿动物-豚鼠 13500 mg/kg/30D-I 1.胃肠道毒性——坏死 2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾，输尿管，膀胱异常（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死） 3.慢性病相关毒性——死亡 8 多次剂量 吸入 啮齿动物-豚鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.肝毒性——肝功能异常 2.肾、输尿管和膀胱毒性——尿中成分改变 9 致癌性 口服 啮齿动物- 小鼠 2560 mg/kg/Y-C 1.致癌性——致癌 2.肺部、胸部或者呼吸毒性——支气管癌 3.肝毒性——肝癌   参考文献 [1] Gryglewaki, R. J , Swiee J, Chlopickis. 吗多明对伊洛前列素在猫心肌缺血中的心脏保护作用. J PhyaiolPharmacol， 1993 ,44(3) :313. [2] Giedrojc Jan , Bielawiec Michal ,Jaromin Jacek. 吗多明与不同的抗血栓形成药物的组合在激光诱发血栓形成中的作用。 Mater Med Pol (Engl. Ed) ,1993 ,25(3-4):153. [3]Dikshit M. Seth P ,Srimal R C. 吗多明和自由基清除剂对小鼠肺血栓栓塞的影响。 Thromb Rea，1993(4) :317.

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06-30

2020

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