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关于吗多明无致癌风险的论述

摘要：吗多明可用于慢性和急性心力衰竭的治疗，可以预防心肌梗死。目前，国外有文献报道，吗多明具有致癌作用，通过研究表明是吗多明的代谢产物morpholine（吗啉）有致癌性。因此，在使用吗多明作为原料进行制剂生产时需严格控制杂质吗啉的含量，且选择舌下含服或吸入给药的方式避免吗啉的生成。 关键词：吗多明、吗啉、致癌性 吗多明又名脉导敏，吗导敏，脉心导敏，吗酮胺。化学名:N-(乙氧羰基) -3-(4-吗啉基)斯德酮亚胺，分子式:C9H14O4N4。属于亚胺类化合物，为钙拮抗药。本品目前已在中国、奥地利、比利时、法国、德国、意大利、西班牙、瑞士、日本等国获准生产。 一、吗多明的作用 吗多明直接扩张容量血管平滑肌，特别是静脉和小静脉血管平滑肌，使血压轻度下降，减少回心血量和心排血量，降低心脏的前负荷，使左心室的充盈压及左心室舒张末压下降,心室壁肌张力降低,心肌耗氧量减少。吗多明也扩张冠状动脉和小动脉，轻度降低心脏的后负荷，降低肺动脉压，对收缩压的降低比舒张压更为显著，增加冠脉血流量，改善心内膜下层心肌的供血，促进侧枝循环，动物实验也证实能缩小实验性心肌梗死的区域。 二、吗多明的临床应用 吗多明可用于慢性和急性心力衰竭的治疗。据1985年Larbig等报道，吗多明治疗慢性心力衰竭,采用1天4次，每次4mg的疗法，则能减少肺动脉、肺毛细血管栓塞，调整心房血压及心脏输出压。而对整个系统血压没有变化。据Reifart等报道，由于心肌梗死而引起的急性左心衰竭，用吗多明治疗已显示出有益的血流动力学效果，可使肺动脉、心舒张压适度降低,从而缓解病情发作。据1993年Gryglewaki等[1]报道，吗多明分子式为C9H14O4N4，结构中有多个NO基团，现代药理证明N0基团具有多种生理活性如扩张冠状血管使神经兴奋以及抗某些疾病等。所以吗多明是一优秀NO基团供应药物。能治疗心肌缺血，提高心肌保护能力。可作为治疗急、慢性心力衰竭的药物。 据波兰学者Giedrojc 等[2]报道，吗多明是一个血冠扩张药物,特别是专属性的内皮衍化松驰因子(EDRF)。吗多明在试验动物中呈现良好的预防血栓效果，与其它各类药物相比，吗多明属佼佼者。据印度学者Dikshit等[3]报道，吗多明对肺部血栓的治疗在实验动物中得到较好效果。马丁代尔大药典也把吗多明作为预防心肌梗死的药物。 三、吗多明致癌性研究 目前，国外有文献报道，吗多明具有致癌作用，其主要依据是吗多明通过口服给药，经肝脏代谢后，其代谢产物为morpholine（吗啉），此化合物具有致癌性。对此，国外针对吗啉的致癌及毒性进行了相关的研究试验。试验数据显示，当啮齿动物-小鼠口服2560mg/kg吗啉时可产生致癌性，引发支气管癌，肝癌（具体数据见下附表1）。而吗多明这一物质并不具有致癌性，只有通过口服给药后，经肝脏作用产生代谢产物——吗啉，并达到一定量的吗啉时，方能产生致癌作用。因此，在吗多明的原料研发时，为降低其致癌风险，对其杂质吗啉有严格的规定，即吗啉杂质不得超过0.01%。在制剂研发时，为进一步降低该产品的致癌风险，其给药途径采用直接进入血循环、不经肝脏代谢的方式进行给药，如通过肛门给药、呼吸道给药或粘膜给药。这些给药途径不会经肝脏作用产生代谢物，使吗多明的致癌风险得到了消除。目前市场上常用的吗多明制剂有吗多明片、吗多明气雾剂等。 吗多明气雾剂的规格为1%，每瓶重量14g，每瓶200揿，内含吗多明140mg（0.7mg/揿）。其有效成分吗多明通过呼吸道给药，由肺泡吸收，直接进入血液循环，不经肝脏代谢，直接通过肾脏排泄，不产生代谢产物吗啉。因此，吗多明气雾剂并无致癌风险，可广泛应用于心绞痛的预防与治疗，尤其在预防心绞痛发作上可有效降低心绞痛的发作次数，为心绞痛患者带来平安和福音。 附表1 吗啉的毒性作用试验数据 毒性作用试验数据 编号 毒性类型 测试方法 测试对象 使用剂量 毒性作用 1 急性毒性 口服 啮齿动物-大鼠 1450 mg/kg 详细的毒副作用没有报告以外的其他致死剂量值 2 急性毒性 吸入 啮齿动物- 大鼠 8000 ppm/8H 详细的毒副作用没有报告以外的其他致死剂量值 3 急性毒性 口服 啮齿动物- 小鼠 525 mg/kg 1.行为毒性——睡眠 2.行为毒性——嗜睡 4 急性毒性 吸入 啮齿动物- 小鼠 1320 mg/m3/2H 1.眼毒性——流泪 2.行为毒性——共济失调 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——黄萎病 5 多次剂量 口服 啮齿动物- 大鼠 24 mg/kg/30D-I 1.胃肠道毒性——坏死 2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾，输尿管，膀胱（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死） 3.慢性病相关毒性——死亡 6 多次剂量 吸入 啮齿动物- 大鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.血管毒性——自主神经调节降低 2.血液毒性——白细胞数量变化 7 多次剂量 口服 啮齿动物-豚鼠 13500 mg/kg/30D-I 1.胃肠道毒性——坏死 2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾，输尿管，膀胱异常（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死） 3.慢性病相关毒性——死亡 8 多次剂量 吸入 啮齿动物-豚鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.肝毒性——肝功能异常 2.肾、输尿管和膀胱毒性——尿中成分改变 9 致癌性 口服 啮齿动物- 小鼠 2560 mg/kg/Y-C 1.致癌性——致癌 2.肺部、胸部或者呼吸毒性——支气管癌 3.肝毒性——肝癌   参考文献 [1] Gryglewaki, R. J , Swiee J, Chlopickis. 吗多明对伊洛前列素在猫心肌缺血中的心脏保护作用. J PhyaiolPharmacol， 1993 ,44(3) :313. [2] Giedrojc Jan , Bielawiec Michal ,Jaromin Jacek. 吗多明与不同的抗血栓形成药物的组合在激光诱发血栓形成中的作用。 Mater Med Pol (Engl. Ed) ,1993 ,25(3-4):153. [3]Dikshit M. Seth P ,Srimal R C. 吗多明和自由基清除剂对小鼠肺血栓栓塞的影响。 Thromb Rea，1993(4) :317.